紹介演題 [1]
Cysteine proteases in osteocytes inhibit mineral accrual and maturation in mature murine bone

キーワード

骨細胞　システインプロテアーゼ　石灰化

研究グループ

Martha Blank, Bone Cell Biology and Disease Unit, St Vincent's Institute of Medical Research, Melbourne, VIC, Australia

サマリー

Melbourneのグループからは、骨細胞のシステインプロテアーゼによる骨石灰化や骨組織発達抑制作用について、システインプロテアーゼの阻害剤を用いた検証結果が報告された。既に、骨細胞でリソソームが欠如すると過剰な石灰化が導かれるという現象を捉えており、この結果を根拠としてリソソームに含まれるシステインプロテアーゼがその本体として機能することで、骨細胞の石灰化に抑制的に働くと仮定された。

まず、Ocy454骨細胞様細胞をCP阻害剤E-64の存在下で培養すると、アリザリンレッドで染色される石灰化領域は阻害剤の濃度依存的に増加したことで、CPの石灰化抑制作用が示された。次に6週齢のC57/BL6の雌マウスにE-64を投与し、CTによる解析やFTIRによる骨質評価を行った結果、E-64投与により頭蓋冠 (calvariae) の皮質骨の厚さに差がないにもかかわらず、骨密度の有意な増加が確認された。また、E-64投与したマウスではミネラル/マトリックス比、炭酸塩/リン酸塩比が有意に増加したことが確認された。この結果から、CP阻害がミネラル含有量の増加と炭酸塩置換に至ることが示唆された。結論として、E-64処理は骨量を変化させることなくミネラルの蓄積、成熟をもたらした。これは骨細胞がシステインプロテアーゼを骨質の維持に利用していることを示唆しており、既存骨の骨内ミネラル構成を変化させる治療につながると強調している。

コメント

骨細胞のシステインプロテアーゼがリモデリングを行うだけではなく、骨質の変化を調節するしくみがあることが、阻害剤を用いた方法で明確に示されている点が興味深いと感じた。骨量を変化させずに骨質を改善できる仕組みが存在するとして、実際にそれはどのように役立つのか、対象となる骨代謝の変化は何か、という疑問も生まれた。今後の研究成果にも注目し、骨代謝学会の臨床の先生方の解釈をうかがいながら、本領域の理解を深めたいと感じました。

紹介演題 [2]
Circadian glucocorticoid rhythm timing and amplitude regulate bone remodeling

キーワード

サーカディアンリズム　グルココルチコイド　骨代謝

研究グループ

Annelies E Smit, Department of Medicine - Division of Endocrinology & Einthoven Laboratory, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands

サマリー

合成グルココルチコイドは骨折のリスクを増大させることが知られている。さらに、グルココルチコイドのリズムを失ったマウスでは骨粗鬆症を誘発することから、骨の恒常性にはグルココルチコイドの水準の増加に加え、サーカディアンリズム (CR) の喪失が寄与している可能性が示唆される。そこで本研究はグルココルチコイドのCRと投与のタイミングが骨の健康にどのように影響するかを検証した。実験には、雌のC57BL/6Jマウスにコルチコステロン (CORT) のペレットを移植することでCORTの暴露量を増やすことなくCORTのCRを鈍化させ使用した。また、リズムの位相の影響を評価するため、CORTペレットを移植したマウスにグルココルチコイド受容体 (GR) のアンタゴニストであるRU486を通常のグルココルチコイド位相の上昇時と下降時それぞれに1週間投与した。CORTのCRを鈍化させた群では通常のCR群と比較し血漿中のP1NPが38%減少した。CORT位相の下降を抑えるとP1NPは正常化したが、位相の上昇を抑えるとP1NPは正常化しなかった。7週間後、P1NPのピークは投与したタイミングであることからGRシグナルの下降が骨形成に働いたことを示唆している。また、骨の微細構造に関しても7週間のCORT位相の鈍化は皮質骨の厚さを減少させ、海綿骨体積も減少した。RU486投与により皮質骨の厚さの減少を抑えたが、海綿骨体積は位相の下降を抑えるタイミングでのみ減少を防ぐことができた。これは、位相の下降時のタイミングが重要であることが示唆された。結論として、GR位相を適切なタイミングで調節するとマウスでの骨粗鬆症を防げることができ、GR位相の調整は骨粗鬆症を予防するうえで有効である可能性が示された。

コメント

グルココルチコイドの量ではなくグルココルチコイドのCRと投与タイミングに焦点をあてた点や、その影響を明らかにするために血中のCORT量を上げずにCRを鈍化させる実験法や位相の上昇時・下降時に投与するなどといった実験アプローチについても興味深いと感じました。