論文サマリー

骨吸収と骨形成のカップリング機構が存在するため、骨粗鬆症治療において破骨細胞を抑えると骨芽細胞による骨形成も低下してしまうことが知られている。本研究では、公開データベース上のヒトシングルセルトランスクリプトミクス解析から、骨芽細胞分化に必須の転写因子Runx2が単球・マクロファージ系にも発現し、Runx2ノックダウンでNFATc1やCtskの発現が低下し、破骨細胞形成が抑制されることを見出した。Runx2はCtskプロモーター上に保存された2つの結合モチーフに直接作用し、Ctsk転写を活性化することで破骨細胞分化や骨吸収を促進する。Lyz2-CreおよびCTSK-Creにより選択的Runx2欠損マウスを作製したところ、どちらの系統でも破骨細胞分化とCTX-1の有意な低下が観察された。また、Lyz2-CreによるRunx2欠損はLPS誘導性炎症性骨破壊を抑制した一方、CTSK-CreによるRunx2欠損マウスでは海綿骨量の上昇と皮質骨厚の低下がみとめられた（CTSK-Creマウスでは骨膜幹細胞でもRunx2欠損が誘導されるため）。次に著者らは、Runx2下流の薬剤標的を探索するため、骨髄マクロファージにおけるRunx2ノックダウン後の発現変動遺伝子とChEMBLデータベース上の創薬標的の交差解析から、イノシトール6リン酸キナーゼIp6k2を同定した。Ip6k2発現はRunx2ノックダウンにより顕著に上昇し、RANKL刺激によっても誘導された。さらに、Ip6k2をノックダウンすると、細胞内の5-イノシトール7リン酸（IP6Kにより生成される）濃度にはほとんど影響を与えずに、Runx2、Ctsk、NFATc1のタンパク質発現が有意に低下した一方、Runx2のmRNAレベルには変化がみられなかった。Lyz2-CreによるIp6k2欠損マウスでは皮質骨厚は変化がみとめられなかった一方で、破骨細胞分化とCTX-1の低下にともなって海綿骨量が有意に上昇し、卵巣摘出による閉経後骨粗鬆症モデルでも骨量減少が抑制された。続いて著者らは、共免疫沈降などからIp6k2がRunx2と結合してその転写活性を高めることを明らかにした。また、Lyz2-CreによりIp6k2とRunx2の二重欠損マウスを作製しても骨量や破骨細胞分化に相加効果がないことから、両者が同一経路上にあると結論づけた。CTSK-CreによるIp6k2欠損マウスでは、Runx2欠損マウスとは異なり、海綿骨量が上昇した一方、皮質骨には差がみられなかった。すなわち、Ip6k2を介したRunx2活性の調節が破骨細胞系列に特異的であることが示唆された。そこで著者らはイノシトール6リン酸キナーゼ阻害薬であるUNC7467の治療効果を評価した。UNC7467はヒト破骨細胞分化を抑制する一方、ヒト間葉系幹細胞の骨形成性分化には影響を与えなかった。さらに、18ヶ月齢マウスにUNC7467を6週間にわたり毎日腹腔内投与すると、骨芽細胞活性には影響を与えずに破骨細胞分化を抑制し、海綿骨量を上昇させることが明らかになった。以上から、Ip6k2–Runx2軸を標的とすることで、骨芽細胞の機能を損なうことなく破骨細胞の活性を選択的に抑制できる可能性が示された。

推薦者コメント

これまで骨芽細胞系列でのみ重要と考えられてきたRunx2が破骨細胞系列でも重要な役割を担う可能性が示唆され、Runx2下流の破骨細胞特異的な標的も同定された。これまでの多くの研究では破骨細胞分化過程におけるRunx2発現は確認されてこなかったことから、本研究と既報との違いが何に起因するのかは重要な点と考えられる。また、本研究で用いられた阻害薬はIp6k2特異的ではなく、Ip6k2が腎臓のリン恒常性に関わることも示されていることから、長期投与に伴う毒性等については今後の検証課題と考えられる。

林 幹人（東京科学大学大学院医歯学総合研究科分子情報伝達学分野）

（2026年10月29日）