論文サマリー

組織非特異型アルカリホスファターゼ（TNAP）は、ピロリン酸（PPi）を分解しモノリン酸（Pi）を産生することで骨基質石灰化を促進するほか、褐色脂肪細胞における熱産生にも関与する。しかし、その酵素活性を生理的な調節機構は不明であった。本研究では、グリセロールがTNAPのアロステリック活性化因子であることを見いだすとともに、結晶構造解析からグリセロールがTNAPの活性部位から離れた特定のポケットに結合し、酵素活性を増強することを明らかにした。また、褐色脂肪細胞では、この機構がホスホクレアチンの分解を促進し、UCP1に依存しない熱産生を活性化することを示した。さらに、グリセロール結合部位の変異は骨芽細胞による石灰化を障害し、大規模ヒト遺伝子発現解析においても、同部位の変異が血中ALP活性および骨密度の低下と関連することが明らかとなった。以上より、本研究は、グリセロールによるTNAPの活性制御が、エネルギー代謝と骨基質石灰化を結びつける重要な分子機構であることを示している。

推薦者コメント

本論文は、骨基質石灰化に必須のTNAPが、グリセロールによってアロステリックに活性化されるという新たな分子機構を明らかにした大変興味深い研究である。構造生物学、酵素活性解析、遺伝子改変動物、ヒト大規模遺伝子解析を組み合わせ、TNAPの活性制御が骨基質石灰化と褐色脂肪細胞の熱産生という異なる生命現象に共通して重要であることを示している。本研究成果は、骨代謝疾患である低ホスファターゼ症の病態理解に新たな視点を提供するとともに、骨代謝およびエネルギー代謝研究双方の発展につながることが期待される

長谷川 智香（北海道大学大学院歯学研究院硬組織微細構造学教室）

（2026年10月29日）