論文サマリー

大動脈瘤は多くの場合、自覚症状に乏しいまま進行し、破裂すると致死的となりうる。しかし、その進行を抑制する有効な薬物療法や、瘤径以外の信頼できる進行予測指標は未だ確立されていない。本研究では、加齢に伴って増加する、体細胞変異をもつ造血幹細胞に由来するクローンが拡大する現象であるクローン性造血（CH）に着目し、大動脈瘤の進行との関連を解析した。大動脈瘤患者の末梢血を解析したところ、TET2やDNMT3AなどのCH関連遺伝子に変異が検出され、CH陽性患者では陰性患者と比べて大動脈瘤の拡大速度が高かった。そこで、CHが大動脈瘤の進行に及ぼす影響を実験的に検証するため、Tet2欠損(KO)骨髄細胞と正常骨髄細胞を混合し、高脂血症モデルであるApoE^−/−マウスへ移植することでCHをモデル化した。さらに、AngII持続投与により大動脈瘤を誘導した。その結果、Tet2KOによるCHが大動脈拡張を促進することが示された。さらに機序を解析したところ、Tet2KOマクロファージではTRAP陽性の破骨細胞様細胞への分化とMMP9産生が増加し、RANK/RANKL経路の阻害により大動脈瘤の進行が抑制された。以上より、Tet2KOによるCHは、マクロファージのMMP9産生性破骨細胞様細胞への分化を促すことで、大動脈瘤の進行を促進することが示された。

推薦者コメント

本研究では、Tet2KOにより破骨細胞様細胞への分化が促進されることが示されたが、これはTet2KOによって破骨細胞分化が抑制されるとした複数の先行研究とは対照的である。残念ながら、この先行知見との齟齬については本論文中で全く考察されていない。一方、各研究で用いられたTet2KOマウスでは、欠失後に残存する遺伝子領域が異なる点には注意が必要である。実際、Tet2タンパク質を保持したまま触媒活性のみを失わせたモデルと、Tet2タンパク質全体を欠くモデルとで異なる表現型を示すことが近年報告されており、触媒機能と非触媒機能がそれぞれ異なる生物学的役割を担う可能性が示されている。

KOマウスを用いた研究は広く行われているが、「KO」と表記されていても、欠失後にどの遺伝子領域が残存するかによって、タンパク質全体が失われているのか、あるいは一部のドメインや機能が残っているのかは必ずしも同一ではない。したがって、異なるKOモデルの結果を比較する際には、“Tet2 KO”という表記のみを鵜呑みにするのではなく、実際にどの領域が欠失し、どの領域が残存しているのか、その結果としてどの分子機能が失われているのかまで確認することが重要なのかもしれない。本研究と先行研究との相違は、KOモデルを解釈する際のこうした点の重要性を改めて示唆している。

亘 優、西川 恵三（同志社大学大学院生命医科学研究科医生命システム専攻）

（2026年10月29日）